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La ricercatrice Katia Scotlandi parla del tumore di Ewing e dei progressi della ricerca su questa malattia.

I tumori di Ewing sono rari: per quanto riguarda lo scheletro, per esempio, si registrano in Italia meno di 100 nuovi casi ogni anno. Essi costituiscono circa il 15 per cento di tutte le neoplasie primitive delle ossa e, secondo i dati dell’Associazione italiana registri tumori (AIRTUM), circa il 2 per cento di tutte le neoplasie registrate in bambini e adolescenti.

Sono tumori che possono insorgere a qualunque età, ma si manifestano prevalentemente nei bambini e nei giovani adolescenti.

Il picco di incidenza della malattia si registra fra i 10 e i 14 anni e i maschi ne vengono colpiti in misura leggermente maggiore rispetto alle femmine.

Le cause che portano allo sviluppo dei tumori di Ewing non sono ancora state identificate.

Alcune alterazioni genetiche sono tipiche delle cellule neoplastiche e caratterizzano queste forme: nell’85% dei casi si tratta di modifiche che coinvolgono i cromosomi 11 e 22. Si tratta di traslocazioni, che nella maggioranza dei casi portano il gene FLI1 del cromosoma 11 a posizionarsi vicino al gene EWS situato sul cromosoma 22. Il gene di fusione che ne deriva è presente esclusivamente nelle cellule malate e caratterizza la malattia. Le cause di tali traslocazioni non sono note, ma è certo che esse non sono trasmesse per via ereditaria. Mutazioni a carico del gene p53 o ulteriori alterazioni cromosomiche (per esempio la trisomia del cromosoma 8) risultano associate a forme tumorali più aggressive.

I tumori della famiglia di Ewing possono essere divisi in quattro tipi fondamentali:

• Sarcoma di Ewing osseo: è la forma più comune. Le sedi più frequenti sono le ossa del bacino, le coste, il femore e la tibia.
• Sarcoma di Ewing extra osseo: il tumore origina nei tessuti molli adiacenti all’osso, ma presenta caratteristiche molto simili a quelle del sarcoma di Ewing osseo.
• Tumori neuroectodermici primitivi: sono rari tumori di origine neuroectodermica con caratteristiche simili ai sarcomi di Ewing.
• Tumori di Askin: sono tumori neuroectodermici primitivi che insorgono nella parete toracica.

Tutti i tumori della famiglia di Ewing mostrano al microscopio un aspetto simile: un tappeto uniforme di cellule con grande nucleo e scarso citoplasma, circondate da scarsa matrice proteica. A questo quadro morfologico corrispondono le già citate alterazioni genetiche, indipendentemente dalla sede.

Il sintomo costante del tumore di Ewing è il dolore nella sede di malattia (soprattutto nel caso dei sarcomi alle ossa), in molti casi accompagnato da gonfiore.

Talvolta sono presenti sintomi di malessere generale: febbre, stanchezza o perdita di peso.

La rarità, l’assenza di cause note e di lesioni preneoplastiche rendono impossibile la prevenzione e la diagnosi precoce di queste neoplasie.

I sintomi prevalenti dei tumori di Ewing, dolore localizzato alle ossa e gonfiore, possono essere più facilmente presenti in bambini e adolescenti per cause che non hanno niente a che vedere con il cancro, ma che sono, per esempio, legate a traumi, a infiammazioni articolari o a infezioni dell’osso. Se i sintomi non guariscono in un tempo ragionevole è opportuno rivolgersi al medico che deciderà se sia il caso di prescrivere ulteriori esami di approfondimento.

Per arrivare alla diagnosi di tumore di Ewing si parte in genere con esami che permettono di ottenere immagini delle ossa e dei tessuti molli potenzialmente interessati dalla malattia. Può essere utile una radiografia della regione sospetta seguita eventualmente da una risonanza magnetica o una TC (tomografia computerizzata) per definire meglio la lesione evidenziata ai raggi X. Scintigrafia ossea e PET (tomografia a emissione di positroni) aiutano a stabilire se il tumore si sia diffuso in altre regioni del corpo, ma la biopsia rimane fondamentale per essere veramente certi della sua presenza. Con questo esame, che può essere eseguito anche con un ago sotto controllo TC, si preleva un frammento di tessuto che verrà poi analizzato in laboratorio.

Le cellule di sarcoma di Ewing presentano sulla loro membrana un’elevata espressione di una proteina, la CD99. La rilevazione di questa molecola al microscopio e della presenza dei prodotti di fusione delle traslocazioni con tecniche di biologia molecolare permette la diagnosi certa nell’arco di pochi giorni.

Talvolta, gli esami diagnostici possono mettere in luce la presenza di lesioni localizzate anche nei polmoni o in altre ossa. In molti altri casi è possibile che la malattia si sia già diffusa con lesioni microscopiche che richiedono un adeguato trattamento sistemico per ottenere la guarigione.

Dopo la diagnosi è importante stabilire lo stadio della malattia, ovvero quanto essa si sia diffusa.

Il sistema di stadiazione chirurgica dei sarcomi valuta il grado del tumore (G), l’estensione del tumore primitivo (T) e l’eventuale presenza di metastasi (M) in funzione del trattamento chirurgico. La classificazione dell’American Joint Commission on Cancer valuta anche la diffusione del tumore ai linfonodi (N).

Dal punto di vista pratico, la classificazione dei tumori di Ewing si limita a distinguere due gruppi: i tumori localizzati e quelli metastatici. Viene definito localizzato un tumore che non si è ancora diffuso con certezza a organi diversi da quello di origine, mentre quello metastatico ha già dato origine a nuove lesioni anche a distanza.

I tumori di Ewing sono piuttosto rari e per questo motivo è molto importante rivolgersi a centri specializzati che sappiano affrontare al meglio il percorso di diagnosi e di cura.

La fase di trattamento comprende la chirurgia, la radioterapia e la chemioterapia, combinate in base alle caratteristiche dei tumori e dei pazienti.

La chirurgia permette in molti casi di rimuovere completamente il tumore senza lasciare conseguenze troppo evidenti per i pazienti, ma il successo di questo approccio dipende molto dalle dimensioni della lesione e dalla sua sede. La chirurgia è quasi sempre di tipo conservativo: oltre il 90 per cento dei pazienti è oggi candidato a un intervento nel quale si cerca di mantenere il più possibile intatta la funzionalità della regione. Se, per esempio, il tumore interessa il braccio o la gamba, è spesso possibile rimuovere la parte malata dell’osso e sostituirla con un osso proveniente da un donatore o con una protesi artificiale. L’applicazione di queste protesi ai bambini ancora in crescita sottopone i piccoli pazienti a diversi interventi nel tempo, necessari a modificare o sostituire tali protesi in relazione ai cambiamenti della struttura scheletrica. Tuttavia, grazie ai continui progressi della ricerca, sono oggi disponibili protesi di lunghezza variabile che riducono notevolmente il numero delle operazioni chirurgiche successive.

La radioterapia, alla quale il tumore di Ewing risponde piuttosto bene, viene scelta in genere nei casi difficili da operare a causa della dimensione o della posizione del tumore (per esempio, per le lesioni del bacino). In altri casi la radioterapia è associata alla chirurgia con lo scopo di ridurre la massa da asportare.

Nel trattamento dei tumori di Ewing, la chemioterapia viene somministrata per via endovenosa e viene spesso utilizzata prima del trattamento locale con chirurgia o radioterapia allo scopo di ridurre la massa malata. I farmaci chemioterapici devono anche essere utilizzati dopo l'intervento chirurgico o la radioterapia per eliminare eventuali lesioni secondarie microscopiche.

Il trattamento combinato di chirurgia e radioterapia associate a chemioterapia garantisce oggi la guarigione nella maggioranza dei casi di tumore di Ewing.

Nei tumori che non rispondono ai trattamenti standard è possibile utilizzare alte dosi di chemioterapia seguite da trapianto di cellule staminali che vanno a sostituire le cellule del midollo osseo eliminate dai farmaci. Nel caso di trapianto autologo, le cellule staminali vengono prelevate dal sangue dei pazienti tramite una procedura chiamata aferesi e in seguito congelate, per poi essere nuovamente infuse con una tecnica del tutto simile a una normale trasfusione di sangue.

Data l'età dei pazienti, è importante offrire loro un’adeguata consulenza per la conservazione della fertilità, che potrebbe essere compromessa dalle cure. Per i maschi è possibile conservare campioni di liquido seminale; per le femmine e i maschi prepuberi è possibile conservare frammenti di tessuto germinale.

I continui progressi nella ricerca, anche italiana, indicano infine la possibilità di percorsi terapeutici innovativi, specifici per bersagli molecolari o metabolici, basati su farmaci di nuova generazione, ancora più efficaci e con minori effetti collaterali rispetto alle molecole attualmente in uso.